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北京生命科學研究院高福團隊在β冠狀病毒疫苗研究領域取得重大突破
發表日期: 2020-06-29 來源: 科研教育處
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  2020628日,中國科學院北京生命科學研究院、微生物研究所高福院士、微生物所嚴景華研究員、中國醫學科學院醫學實驗動物研究所秦川教授及中國科學院北京生命科學研究院戴連攀副研究員作為共同通訊作者,在國際頂尖學術期刊Cell雜志上以提前公開的形式發表了題為A universal design of betacoronavirus vaccines against COVID-19, MERS and SARS的論文,針對包括中東呼吸綜合征MERS2019冠狀病毒病COVID-19以及重癥急性呼吸綜合征SARS)在內的β冠狀病毒感染性疾病開發出了通用的疫苗策略。 

  冠狀病毒表面的刺突(S)蛋白呈三聚體構象,負責結合宿主細胞受體,介導病毒的入侵,因此S蛋白是冠狀病毒主要的保護性免疫原。S蛋白上有一段受體結合區(RBD)直接負責與宿主受體的對接,是冠狀病毒一個十分有吸引力的疫苗靶點。它激發中和抗體的產生,阻斷病毒與受體的結合,實現免疫聚焦,且有望避免冠狀病毒免疫潛在的抗體依賴增強風險。然而,由于RBD分子量小,免疫原性有限,以之設計的疫苗誘導機體產生中和抗體的能力較弱。 

  高福團隊早在幾年前的MERS冠狀病毒爆發時就開始布局研發疫苗。在此項研究中,研究團隊為了克服這種免疫原性限制,構建了MERS冠狀病毒 RBD二聚體抗原。他們發現這種通過二硫鍵連接的RBD二聚體傳統的單體形式相比,能誘導產生更高的中和抗體,并保護小鼠抵御MERS冠狀病毒的感染,緩解肺病理損傷。緊接著,X光晶體結構解析揭示出MERS冠狀病毒RBD二聚體完全暴露雙受體結合的基序,這也是中和抗體的主要靶標。為了獲得更加穩定、均一的二聚體抗原,研究團隊基于結構進一步優化了二聚體蛋白設計,獲得了一種串聯重復的RBD單鏈二聚體(RBD-sc-dimer)。這種串聯重復單鏈二聚體表達形式均一,不含有外源序列,較之前版本的二硫鍵連接的RBD二聚體疫苗效力得到維持甚至提高。 

  更重要的是,基于這種設計策略在MERS疫苗中取得的成功,研究團隊進一步拓展了其在其它β冠狀病毒疫苗研發中的應用,設計了針COVID-19病毒和SARS冠狀病毒的疫苗。同樣地,中和抗體滴度較傳統的單體形式提高了約10-100倍。這預示著這種RBD二聚體設計策略具有普遍性,將可普遍應用于其他β冠狀病毒疫苗的開發,應對未來可能的新發突發冠狀病毒威脅。值得關注的是,這種策略設計的抗原在穩定細胞系中能獲得很高的表達(g/L水平),具有極大的生產放大潛能,可滿足全球對疫苗的巨大需求,可及性強。此外,該策略不含有外源序列,適用于臨床使用。 

  該疫苗為全新設計,具有自主知識產權。目前,中科院微生物研究所聯合智飛龍科馬生物制藥公司基于這一設計策略聯合開發了COVID-19重組蛋白疫苗,在小鼠和猴子攻毒實驗中顯示出明顯的保護效果。該疫苗已于2020619日獲批進入臨床試驗,是我國COVID-19疫苗五條技術路線中第一個獲得臨床批件的重組蛋白疫苗。 

  中國科學院北京生命科學研究院副研究員戴連攀、碩士研究生生鄭天依、海南醫學院博士后徐坤、國科大醫學院博士研究生韓雨璇以及中國醫學科學院醫學實驗動物研究所副研究員許黎黎為本文并列第一作者。本項目得到了國家自然科學基金、科技部重點研發計劃、國家科技重大專項、中國科學院戰略先導科技專項項目以及中科院青年促進會等經費支持。 

  論文鏈接

1.MERS冠狀病毒RBD二聚體結構以及串聯重復RBD單鏈二聚體設計策略

2.針對β冠狀病毒的通用疫苗策略,并在MERS,COVID-19SARS疫苗中的概念驗證

 

 

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